Spinale Muskelatrophie: Tumorerkrankungen bei Gentherapie von Novartis

Die Gentherapie Zolgensma von Novartis steht erneut wegen möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen im Fokus. Seit der ersten Zulassung 2019 hat der Schweizer Pharmakonzern neun Tumorfälle bei zuvor behandelten Patienten gemeldet. Zwei davon deuten nach Unternehmensangaben darauf hin, dass DNA des verwendeten viralen Vektors in das Erbgut der Patienten integriert wurde. In beiden Fällen seien die Patienten behandelt worden und würden weiter beobachtet, teilte Novartis mit. Insgesamt haben nach Unternehmensangaben mehr als 6.000 Patienten Zolgensma im Rahmen von klinischen Studien, Härtefallprogrammen und der regulären Versorgung erhalten.

Die Meldungen wurden Anfang November 2026 bekannt, nachdem Novartis offenbar zunächst behandelnde Ärzte informiert hatte. Patientenorganisationen wie SMA Europe und Cure SMA forderten daraufhin eine transparente Aufklärung der betroffenen Familien. Die britische Patientenorganisation SMA UK und das dortige National Multidisciplinary Team berichteten am 4. November, dass bei drei der neun Tumorfälle bereits eine pathologische Untersuchung vorliege. Zwei Tumoren seien demnach mit der Zolgensma-Behandlung in Verbindung gebracht worden, einer nicht. Die übrigen Fälle seien noch nicht abschließend bewertet. Die zuständigen Behörden untersuchen die verfügbaren Informationen.

Eine belastbare Risikobewertung ist derzeit noch nicht möglich. Weder die Tumorarten noch die genauen molekularen Befunde und die individuellen Krankheitsverläufe sind bislang umfassend öffentlich dokumentiert. Auch lässt sich aus den neun Meldungen bei mehr als 6.000 behandelten Patienten keine verlässliche Häufigkeit ableiten. Spontanmeldungen nach der Zulassung sind kein vollständiges Register aller behandelten Patienten und erlauben keine unmittelbare Aussage über die ursächliche Rolle eines Arzneimittels.

Das Problem steckt im Vektor

Zolgensma (Onasemnogen-Abeparvovec) ist eine sogenannte In-vivo-Gentherapie. Sie schleust eine funktionsfähige Kopie des menschlichen SMN1-Gens in die Zellen ein. Die genetische Ursache der spinalen Muskelatrophie liegt in einem Defekt dieses Gens, das für die Bildung des Survival Motor Neuron (SMN)-Proteins benötigt wird. Dieses Protein ist für das Überleben und die Funktion von Motoneuronen unverzichtbar.

Als Transportmittel dient ein gentechnisch verändertes, nicht vermehrungsfähiges Adeno-assoziiertes Virus vom Serotyp 9 (AAV9). Es transportiert die zusätzliche Genkopie in die Zielzellen. Dort soll sie die fehlende Funktion übernehmen.

Das Besondere an AAV-Vektoren: Das eingeschleuste Erbgut verbleibt überwiegend außerhalb der Chromosomen im Zellkern, in sogenannten episomalen DNA-Strukturen. Es wird also normalerweise nicht gezielt in das menschliche Genom eingebaut. Genau darin liegt ein wesentlicher Unterschied zu bestimmten anderen Gentherapieansätzen.

Allerdings ist diese Trennung nicht absolut. Auch AAV-Vektor-DNA kann sich zufällig in das menschliche Erbgut integrieren. Solche Integrationsereignisse sind in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und werden auch in der US-amerikanischen Fachinformation von Zolgensma ausdrücklich erwähnt. Die klinische Bedeutung einzelner Integrationen sei bislang nicht bekannt, räumt die FDA ein. Sie könnten aber theoretisch das Risiko einer Tumorentstehung erhöhen.

Der biologische Mechanismus dahinter ist als insertionelle Mutagenese bekannt. Wird genetisches Material an einer ungünstigen Stelle in das Erbgut eingebaut, kann es beispielsweise die Aktivität benachbarter Gene verändern. Betroffen sein könnten Gene, die das Zellwachstum regulieren oder eine unkontrollierte Zellteilung verhindern. Werden solche Kontrollmechanismen gestört, kann das langfristig zur Entstehung eines Tumors beitragen.

Das bedeutet nicht, dass jede Integration automatisch gefährlich ist. Entscheidend sind unter anderem die Stelle im Genom, die betroffene Zelle, die Art der Integration und mögliche nachfolgende Veränderungen. Die jetzt bekannt gewordenen Fälle machen jedoch deutlich, dass das theoretische Risiko nicht einfach als rein akademische Überlegung abgetan werden kann.

Schon 2022 starben zwei Kinder nach der Behandlung

Die neue Diskussion ist nicht die erste ernsthafte Sicherheitskontroverse um Zolgensma. Im August 2022 informierte Novartis über zwei Todesfälle nach akutem Leberversagen. Die Kinder waren in Russland und Kasachstan behandelt worden und starben jeweils etwa fünf bis sechs Wochen nach der Infusion. Die Todesfälle ereigneten sich wenige Tage nach dem Ende beziehungsweise der Reduktion der begleitenden Kortikosteroidbehandlung.

Akute Leberschädigungen waren bereits als mögliche Nebenwirkung bekannt. Die beiden Todesfälle führten jedoch dazu, dass Novartis in Abstimmung mit den Behörden die Produktinformationen ergänzte. Erstmals wurde ausdrücklich auf tödlich verlaufendes akutes Leberversagen hingewiesen. Der Hintergrund ist aber vermutlich ein anderer als bei den jetzt diskutierten Tumoren. Die Lebertoxizität wird vor allem mit der Immunreaktion des Körpers auf den viralen Vektor in Verbindung gebracht. Das Immunsystem erkennt Bestandteile des Vektors beziehungsweise die von ihm befallenen Zellen und kann eine ausgeprägte Entzündungsreaktion auslösen. Gerade bei der systemischen Verabreichung hoher Vektordosen kann diese Reaktion problematisch werden.

Die US-amerikanische Fachinformation führt deshalb eine Warnung vor schweren Leberschäden und akutem Leberversagen, einschließlich tödlicher Verläufe. Vorgesehen sind eine Untersuchung der Leberfunktion vor der Behandlung, eine begleitende Kortikosteroidtherapie und eine engmaschige Kontrolle über mindestens drei Monate nach der Infusion. Auch thrombotische Mikroangiopathien und Veränderungen der Thrombozytenzahl gehören zu den beschriebenen Risiken.

Die beiden Sicherheitsprobleme haben somit unterschiedliche Ursachen: Während die Lebertoxizität vor allem auf immunologische Reaktionen zurückgeführt wird, geht es bei den Tumorberichten um die mögliche Integration von Vektor-DNA in das Erbgut. Gemeinsam ist ihnen, dass sie aus den besonderen Eigenschaften einer Gentherapie resultieren, die genetisches Material in großer Menge in den Körper einbringt und dort eine langfristige Wirkung entfalten soll.

Kein allgemeines Problem von Gen- und Zelltherapien

Die Fälle werfen zwangsläufig die Frage auf, ob damit ein grundsätzliches Problem von Gen- und Zelltherapien sichtbar wird. Die Antwort ist differenzierter: Es gibt gemeinsame Herausforderungen, aber die Risiken unterscheiden sich erheblich je nach Technologie, Vektor, Zielzelle und Behandlungsprinzip.

Bei AAV-basierten Gentherapien wie Zolgensma steht vor allem die Immunreaktion auf den Vektor im Vordergrund. Hinzu kommt das seltene, aber biologisch plausible Risiko einer Integration der Vektor-DNA. Bei anderen Gentherapien werden dagegen bewusst integrierende Vektoren eingesetzt.

Ein Beispiel sind CAR-T-Zelltherapien. Dabei werden körpereigene Immunzellen entnommen und gentechnisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen und angreifen können. Für den Einbau des genetischen Bauplans werden häufig lentivirale oder retrovirale Vektoren verwendet, deren genetisches Material gezielt dauerhaft in das Erbgut der T-Zellen integriert wird.

Auch hier kann eine Integration an ungünstiger Stelle die Regulation von Zellwachstum und Zellteilung beeinflussen. In seltenen Fällen können sich daraus bösartige Veränderungen der behandelten Immunzellen entwickeln. Die US-Arzneimittelbehörde FDA reagierte darauf im April 2024 mit einer Verschärfung der Warnhinweise für alle damals zugelassenen autologen CD19- und BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapien. Die Fachinformationen müssen seither ausdrücklich auf das Risiko sekundärer T-Zell-Malignome hinweisen. Die FDA empfiehlt eine lebenslange Überwachung der behandelten Patienten.

Damit ist das Problem allerdings nicht auf alle Zelltherapien übertragbar. Nicht jede Zelltherapie ist genetisch verändert, und nicht jede Gentherapie verwendet integrierende Vektoren. Auch die Risiken einer Genomeditierung mit CRISPR/Cas unterscheiden sich von denen einer klassischen Genaddition. Bei Genomeditierung stehen unter anderem unerwünschte Veränderungen an nicht vorgesehenen Stellen des Erbguts und strukturelle Veränderungen der Chromosomen im Mittelpunkt der Sicherheitsbewertung.

Gemeinsam ist vielen dieser Verfahren allerdings, dass ihre Wirkung über einen langen Zeitraum anhalten soll. Anders als bei einem klassischen Arzneimittel, dessen Wirkstoff nach einer gewissen Zeit abgebaut wird, lässt sich eine einmal erfolgte genetische Veränderung nicht ohne Weiteres rückgängig machen.

Die Langzeitbeobachtung wird zum entscheidenden Faktor

Genau das macht die Sicherheitsbewertung dieser neuen Therapien so anspruchsvoll. Ein Teil der Risiken kann unmittelbar nach der Behandlung auftreten, etwa durch Immunreaktionen oder akute Organschädigungen. Andere mögliche Folgen zeigen sich erst Jahre später.

Die FDA hat deshalb bereits 2020 eine eigene Leitlinie zur Langzeitbeobachtung nach Gentherapien veröffentlicht. Sie weist darauf hin, dass genetische Veränderungen und langfristig im Körper verbleibende Vektoren verzögerte und unter Umständen schwer vorhersehbare Nebenwirkungen auslösen können. Je nach Produkt und Risikoprofil können langfristige Nachbeobachtungsprogramme erforderlich sein.

Für Zolgensma ist die Situation besonders sensibel: Die Behandlung erfolgt überwiegend bei sehr jungen Kindern, deren weitere Lebenserwartung durch die Therapie deutlich verbessert werden kann. Gleichzeitig müssen sie potenziell über Jahrzehnte mit den Folgen der einmaligen genetischen Intervention leben.

Die jüngsten Tumorberichte stellen deshalb nicht automatisch den Nutzen der Therapie infrage. Sie machen aber deutlich, dass die Nutzen-Risiko-Bewertung einer Gentherapie nicht mit der Zulassung abgeschlossen ist. Sie muss sich mit zunehmender Zahl behandelter Patienten und längeren Beobachtungszeiträumen immer wieder neu bewähren.